Мутации в ДНК соматических клеток человека приводят к трансформации
здоровой клетки в раковую, последующему развитию заболевания и приобретению
устойчивости к противораковой терапии. APOBEC – это белок
противовирусной защиты, вызывающий изменения ДНК или РНК вирусов, но в раковой
клетке он «нападает на своих» и атакует человеческую ДНК. Так, в 18% раковых
опухолей APOBEC сильно мутирует ДНК хозяина в опухолевых
клетках. Однако APOBEC не способен изменять нормальную двуцепочечную
ДНК человека, и то, каким образом он вызывает в ней мутации, оставалось
неизвестным. В работе, опубликованной сегодня в журнале Genome Research, мы пролили свет на этот вопрос. Мы показали,
что большинство мутаций, вызываемых APOBEC, происходят во время репликации ДНК, в те
недолгие промежутки времени, пока нити ДНК не спарены друг с другом. Цепь ДНК,
реплицирующаяся как отстающая, остается одиночной дольше; соответственно на ней
случается большинство мутаций, вызываемых APOBEC. На картинке: сказка о Трёх маленьких поросятах в контексте мутагенеза
человека. Братья-поросята – это цитозины в контексте TpCpA (специфический контекст
для мутаций, оставляемых APOBEC) во время репликации ДНК. Младший поросёнок (ближайший
к зрителю) – цитозин, построил соломенный домик на отстающей цепи ДНК и
подвержен атакам волка-APOBECа. Средний поросёнок – метилированный цитозин,
построил деревянный домик и защищён лучше (метилирование ДНК несколько защищает
от APOBEC). Наиболее безопасный
каменный домик – цитозин в двуцепоченой ДНК, которая пока не реплицируется –
принадлежит старшему брату. (Рисунок Ирины Кулемзиной) |
Новости >