Мутации, вызываемые APOBEC при раке

Мутации в ДНК соматических клеток человека приводят к трансформации здоровой клетки в раковую, последующему развитию заболевания и приобретению устойчивости к противораковой терапии.  APOBEC – это белок противовирусной защиты, вызывающий изменения ДНК или РНК вирусов, но в раковой клетке он «нападает на своих» и атакует человеческую ДНК. Так, в 18% раковых опухолей APOBEC сильно мутирует ДНК хозяина в опухолевых клетках. Однако APOBEC не способен изменять нормальную двуцепочечную ДНК человека, и то, каким образом он вызывает в ней мутации, оставалось неизвестным. В работе, опубликованной сегодня в журнале Genome Research, мы пролили свет на этот вопрос. Мы показали, что большинство мутаций, вызываемых APOBEC, происходят во время репликации ДНК, в те недолгие промежутки времени, пока нити ДНК не спарены друг с другом. Цепь ДНК, реплицирующаяся как отстающая, остается одиночной дольше; соответственно на ней случается большинство мутаций, вызываемых APOBEC. На картинке: сказка о Трёх маленьких поросятах в контексте мутагенеза человека. Братья-поросята – это цитозины в контексте TpCpA (специфический контекст для мутаций, оставляемых APOBEC) во время репликации ДНК. Младший поросёнок (ближайший к зрителю) – цитозин, построил соломенный домик на отстающей цепи ДНК и подвержен атакам волка-APOBECа. Средний поросёнок – метилированный цитозин, построил деревянный домик и защищён лучше (метилирование ДНК несколько защищает от APOBEC). Наиболее безопасный каменный домик – цитозин в двуцепоченой ДНК, которая пока не реплицируется – принадлежит старшему брату. (Рисунок Ирины Кулемзиной) Пресса о работе